Neden Kafa Karışıyor

0

BEĞENDİM

ABONE OL

News

0

Neden Kafa Karışıyor

Genetik kelimesini duyduğunda aklına çoğu zaman değişmez bir kader geliyor olabilir. Aileden gelen hastalıklar, göz rengi, boy uzunluğu hatta karakter bile sanki DNA paketine yazılmış hükümler gibi anlatılır. Son yıllarda bu tabloya bir de epigenetik eklendi. Bir reklamda epigenetik geçer, başka bir yerde travmaların yedi nesli etkilediği söylenir, bir videoda ise düşünce gücüyle genleri yeniden yazmaktan bahsedilir. Bir yandan kavramın bilimsel ciddi bir tarafı olduğu belli olur. Diğer yandan her yere çekilebilen lastik bir kelimeye dönüşür. Böyle olunca insanın kafasının karışması aslında oldukça sağlıklıdır. Bu metinde epigenetiği ne mucizevi bir kurtuluş bileti ne de her şeyi açıklayan yeni bir kader kavramı olarak anlatacağım. Onu genetiğin yanına, genlerin nasıl çalıştığını değil ne zaman ve ne kadar çalıştığını anlamaya çalışan ikinci bir katman gibi koyacağız. Hedefimiz epigenetiği kişisel gelişim afişlerinden değil hücrelerin içinden bakarak anlamaya çalışmak olacak.

Genler ve Okuma

Önce zemini toparlayalım. DNA, hücrelerimizin içindeki uzun harf dizilerinden oluşan bir bilgi deposu gibi düşünülebilir. Bu dizilerin belirli bölümlerine gen diyoruz. Her gen, vücudun herhangi bir yapısında kullanılacak bir protein için yaklaşık bir tarif taşır. Fakat bu tariflerin hepsi aynı anda ve her hücrede aktif değildir. Göz hücresinde çalışan genlerle karaciğer hücresinde çalışan genler önemli ölçüde farklıdır. Yani mesele sadece hangi genlere sahip olduğumuz değildir aynı zamanda bu genlerin nerede ve ne zaman okunduğudur. Epigenetik tam da bu okuma düzeninin ayarlarıyla ilgilenir. Gen dizisini değiştirmeden o dizinin neyin etkisiyle açılıp kapandığını sorar. Aynı kitabı bazen fısıltıyla bazen yüksek sesle okuyan ya da bazı sayfaları hiç açmayan bir okuyucu gibi düşünebilirsin.

Epigenetik İşaretler

Hücre düzeyinde epigenetik değişiklikler genlerin üstüne iliştirilmiş küçük işaretler gibi düşünülebilir. Bu işaretler çoğu zaman DNA’nın belirli bölgelerine eklenen kimyasal etiketler ya da DNA’nın sarılı olduğu proteinlerdeki değişimlerdir. Hücre bu işaretleri okuduğunda ilgili gen için ya daha sık ya da daha seyrek okuma kararı verir. Bazı etiketler genin daha kolay erişilir olmasını sağlar, bazıları ise sanki dosyanın üzerine bant çekilmiş gibi genin sessizleşmesine neden olur. Hücreler bölündüğünde bu işaretlerin bir bölümü kopyalanır ve böylece aynı dokuya ait hücreler benzer okuma ayarlarını korur. Yaşam boyunca da bu işaretler tamamen sabit değildir. Beslenme biçimi, toksik maddelere maruz kalma, sigara ve alkol kullanımı, uzun süreli stres gibi etkenler hücre içi kimyayı değiştirir. Bu değişmeler de epigenetik işaretlerin oluşumunda rol oynayabilir. Buna karşılık hücrelerimizde bu işaretleri düzelten ve dengeleyen bir bakım ekibi gibi çalışan onarım mekanizmaları da vardır. Yani epigenetik ne camdan yapılmış kırılgan bir kaderdir ne de tek dokunuşla her şeyi değiştireceğimiz sihirli bir paneldir. Daha çok bedenin ve beynin çevreyle sürekli müzakere halinde olduğunu gösteren ince bir ayarlar katmanıdır.

Operon ve Laktoz

Genlerin açılıp kapanmasına daha mekanik bir yerden bakmak istersen bakterilerdeki operon sistemi çok öğretici bir örnek sunar. Operon, birbiriyle ilişkili birkaç genin ve onları birlikte kontrol eden anahtar bölgelerin oluşturduğu çalışma birimi olarak tarif edilebilir. Örneğin bağırsaklarımızda da yaşayan E coli bakterisinde laktoz operonu ortamda hangi şeker bulunduğuna göre bazı genleri açıp kapayan bir düzenek gibi davranır. Ortamda kolay sindirilen glikoz varken bakteri enerji ihtiyacını buradan karşıladığı için laktozu parçalayan genlerin ifadesini baskılar. Glikoz azaldığında ve ortama laktoz girdiğinde hücre içindeki algılayıcı proteinler bu değişimi hisseder. Bu sinyaller laktoz operonu üzerindeki kilit bölgelerin konumunu değiştirir ve daha önce susturulmuş olan genler okunabilir hale gelir. Böylece laktozu sindirmeyi sağlayan enzimler üretilir ve bakteri yeni enerji kaynağına oldukça hızlı biçimde uyum sağlar. Gen dizisi baştan yazılmaz, sadece hangi gen grubunun hangi çevresel koşul altında devreye gireceği yeniden ayarlanır. Bu anlamda operonlar epigenetikten biraz daha temel bir düzenleme katmanın üzerinde dursalar da hangi genin ne zaman çalışacağı fikrini çok güzel somutlaştırır. Hücreyi, DNA yazısına dokunmadan o yazının hangi bölümünün ne zaman yüksek sesle okunacağını belirleyen esnek bir kumanda paneli olan sistemlerle donatılmış küçük bir atölye gibi düşünebilirsin.

İnsan ve Uyarlanma

İnsanlarda laktoz intoleransı dediğimiz durum da kabaca benzer bir mantığın daha karmaşık bir versiyonuyla ilişkilidir. İnsan bebeği doğduğunda bağırsak hücreleri süt şekerini parçalayacak laktaz enzimini üreten gene oldukça aktif biçimde başvurur. Çoğu toplumda sütten kesildikten sonra bu genin çalışması giderek azalır ve yetişkinlikte laktozu sindirme kapasitesi önemli ölçüde düşer. Bazı insan topluluklarında ise tarih boyunca süt ürünleri beslenmenin önemli bir parçası olduğu için laktaz geninin erişkin dönemde de görece aktif kalmasını sağlayan genetik ve epigenetik düzenlemeler seçilmiştir. Bu yüzden kimi yetişkin süt içtiğinde hiçbir şey hissetmezken kiminde şişkinlik ve sindirim sorunları ortaya çıkar. Burada ilginç olan şey tek bir gendeki farktan çok o genin hangi yaşam evresinde ne kadar okunacağına dair ayarların tarihsel olarak farklılaşmış olmasıdır. Benzer bir tabloyu yüksek rakımda yaşayan topluluklarda da görürüz. Oksijenin düşük olduğu ortamlarda yaşayan toplumlarda kandaki oksijeni taşıyan yapıların üretimi hem genetik miras hem de yaşam boyu maruz kalınan çevresel koşullar üzerinden yeniden ayarlanmıştır. Bu ayarların bir kısmı klasik genetik değişimlerle ilgilidir, bir kısmı ise genlerin hangi koşulda ne hızda çalışacağını belirleyen epigenetik düzeyde ortaya çıkar. Böyle örnekler çevre koşulları ile genlerin çalışma biçimi arasındaki ilişkinin tek yönlü bir yazgı değil iki yönlü ve tarihsel bir müzakere olduğunu gösterir.

Nesiller Arası İzler

İnsanlarda epigenetik dendiğinde en çok çalışılan mekanizmalardan biri DNA metilasyonudur. Metilasyon kısaca şöyle özetlenebilir: DNA üzerindeki bazı noktalara küçük metil adlı kimyasal etiketlerin eklenmesi ve bu etiketlerin ilgili genin ne kadar okunacağını ayarlayan ince bir ayar mekanizması gibi çalışmasıdır. Bu etiketler DNA dizisini değiştirmez. Genin harflerini silip yeniden yazmaz. Sadece o harflerin ne kadar yüksek sesle okunacağını belirler.

Ağır açlık dönemleri üzerine yapılan çalışmalar, örneğin İkinci Dünya Savaşı sırasındaki Hollanda Açlık Kışı ya da Çin Büyük Kıtlığı gibi olaylar, rahim içindeyken kıtlığa maruz kalan bebeklerin yetişkinliklerinde büyüme ve metabolizma ile ilgili bazı gen bölgelerinde farklı metilasyon düzeylerine sahip olduğunu gösteriyor. Bu farklılıklar bazen kan yağları ya da kalp damar hastalıkları riskinde küçük ama anlamlı değişikliklerle birlikte görülüyor.

Benzer biçimde hamilelikte sigara içen annelerin bebeklerinde, doğumda alınan kordon kanı örneklerinde binlerce noktada metilasyon deseninin değiştiği ve bu etkinin çocukluk döneminde kısmen devam ettiği gösterilmiş durumda. Daha iyi haber tarafında ise düzenli fiziksel aktivitenin, özellikle iskelet kasında enerji metabolizması ile ilgili genlerin promotör bölgelerinde metilasyon değişiklikleri yaratarak bu genlerin daha kolay devreye girmesine yardım ettiğini gösteren çalışmalar var. Bütün bu veri setleri, epigenetiğin yalnızca çocuklukta başa gelenlerin pasif bir kaydı değil, yaşam boyu beslenme, toksik maruz kalma ve hareket düzeyi ile defalarca ayarlanan ayarlanan dinamik bir sistem olduğu fikrini destekliyor. Yine de bu değişikliklerin çoğu küçük ölçekli, bağlama duyarlı ve her bireyde aynı sonucu üretmeyen değişiklikler olduğundan epigenetik iz ile kaderi birbirine karıştırmamak gerekiyor.

Psikolojik travmalar söz konusu olduğunda tablo hem daha çarpıcı hem de daha karışık hale gelir. Burada stres kelimesi sadece insanın yaşadığı zihinsel baskı anlamına gelmez, organizmanın dengesini bozan her türlü fiziksel, kimyasal ve biyolojik yükü kapsayan geniş bir şemsiye terim olarak kullanılır. Savaş, soykırım, ağır çocuk istismarı, uzun süreli açlık ya da kronik şiddet ortamı gibi durumlar bu anlamda en uç stres örnekleridir ve bu tür yaşantıların stres sistemi ile ilgili genlerin metilasyonunda kalıcı izler bırakabildiğini gösteren insan çalışmaları vardır. Örneğin çocukluk çağında istismar ve ihmal yaşamış bireylerde glukokortikoid reseptörünü kodlayan NR3C1 geninde ve HPA eksenini düzenleyen bazı diğer genlerde metilasyon farklılıkları rapor edilmiştir.

Holokost hayatta kalanları ve onların yetişkin çocukları üzerinde yapılan çalışmalar da stres yanıtını şekillendiren FKBP5 gibi genlerde hem ebeveyn hem de çocuk kuşağında paralel metilasyon desenleri bulunabileceğini gösteriyor. Daha yeni veri setleri, ağır savaş ve soykırım deneyiminden etkilenen ailelerin üçüncü kuşak torunlarında bile hem oksitosin sistemi hem de stres ekseni ile ilişkili genlerde, risk ve dayanıklılık göstergelerini bir arada düşündüren karmaşık metilasyon örüntüleri tanımlamaya çalışıyor.

Hayvan deneylerinde ebeveyn ile yavrunun hiç temas etmediği, yavruların stres yaşamamış üvey anneler tarafından büyütüldüğü düzeneklerde bile, ebeveyn stresinin sperm ya da yumurta hattı üzerinden sonraki nesillerde metilasyon değişiklikleri yaratabildiği temiz biçimde gösterilmiş durumda. İnsanlarda ise etik ve pratik nedenlerle ebeveyn ve soy tamamen fiziksel ve kültürel olarak ayrılmışken bu tür epigenetik aktarımları ölçen deneysel tasarımlar yapılamadığından, gördüğümüz her izi genetik miras, rahim içi ortam ve aile içi kültürel aktarım karışımı bir paket olarak okumak zorunda kalıyoruz. Bu nedenle bugün için en dürüst cümle, ağır travmaların bedenimizde ve bazen çocuklarımızın bedenlerinde metilasyon düzeyinde izler bırakabildiği, fakat bu izlerin kaç nesil süreceği ve kültürel bağdan ne kadar bağımsız olduğu sorularının hâlâ açık araştırma konuları olduğudur.

Aklı karışıklar için iyi başlangıç noktası ise her iddiada şu soruyu sormaktır. Burada anlatılan şey gerçekten gösterilmiş biyolojik bir mekanizma mı yoksa küçük ve şartlı bir bulgunun üzerine kurulmuş büyük bir hikaye mi.

Son Söz

Sonuç olarak epigenetik genetik kaderi tamamen yıkan bir mucize değil, genetik yazının nasıl okunduğunu ve bağlama göre nasıl ayarlandığını inceleyen bir mercektir. Bu mercek bize bedenimizin ve beynimizin çevreyle sürekli bir pazarlık içinde olduğunu hatırlatır. Aynı zamanda bilim kelimesiyle süslenmiş her iddiaya hemen teslim olmak yerine biraz daha dikkatli bakmamız için davet sunar.

Epigenetik alanı hızla gelişen, verileri yorumlarken oldukça özen gerektiren ve çoğu zaman belirli deney koşullarına bağlı kalan bir çalışma alanıdır. Bu yüzden bir yerde epigenetik kelimesini gördüğünde kendine şu soruyu sorabilirsin. Burada anlatılan şey gerçekten hücre düzeyinde gösterilmiş bir mekanizma mıdır yoksa karmaşık bir tablo, kolay tüketilen bir hikayeye mi indirgenmiştir. Aklı karışık olmak bu noktada zayıflık değil sağlıklı bir başlangıçtır. Önemli olan bu karışıklığı daha iyi sorular sormak için kullanabilmektir. Epigenetiğe bakarken de temel ölçümüz şu olabilir. Bilmiyorum ama merak ediyorum ve artık sormak için daha iyi sorularım var.

Kaynakça

Feil, R., & Fraga, M. F. (2012). Epigenetics and the environment: Emerging patterns and implications. Nature Reviews Genetics, 13(2), 97–109. https://doi.org/10.1038/nrg3142 (PubMed)

Bird, A. (2002). DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes & Development, 16(1), 6–21. https://doi.org/10.1101/gad.947102 (ngdc.cncb.ac.cn)

Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., Putter, H., Blauw, G. J., Susser, E. S., Slagboom, P. E., & Lumey, L. H. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(44), 17046–17049. https://doi.org/10.1073/pnas.0806560105 (PubMed)

Tobi, E. W., Lumey, L. H., Talens, R. P., et al. (2009). DNA methylation differences after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex-specific. Human Molecular Genetics, 18(21), 4046–4053. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp353 (PubMed)

Joubert, B. R., Felix, J. F., Yousefi, P., Bakulski, K. M., Just, A. C., Breton, C., Reese, S. E., et al. (2016). DNA Methylation in Newborns and Maternal Smoking in Pregnancy: Genome-wide Consortium Meta-analysis. American Journal of Human Genetics, 98(4), 680–696. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.02.019 (PubMed)

McGowan, P. O., Sasaki, A., D’Alessio, A. C., et al. (2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nature Neuroscience, 12(3), 342–348. https://doi.org/10.1038/nn.2270 (PubMed)

Yehuda, R., Daskalakis, N. P., Bierer, L. M., et al. (2016). Holocaust Exposure Induced Intergenerational Effects on FKBP5 Methylation. Biological Psychiatry, 80(5), 372–380. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.08.005 (ScienceDirect)

Bierer, L. M., Bader, H. N., Daskalakis, N. P., et al. (2020). Intergenerational Effects of Maternal Holocaust Exposure on FKBP5 Methylation. American Journal of Psychiatry, 177(8), 744–753. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.19060618 (PubMed)

Yehuda, R., Daskalakis, N. P., Desarnaud, F., et al. (2014). Influences of maternal and paternal PTSD on epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor gene in Holocaust survivor offspring. American Journal of Psychiatry, 171(8), 872–880. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121571 (PubMed)

Barrès, R., Yan, J., Egan, B., Treebak, J. T., Rasmussen, M., Fritz, T., Caidahl, K., Krook, A., O’Gorman, D. J., & Zierath, J. R. (2012). Acute exercise remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell Metabolism, 15(3), 405–411. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.01.001 (PubMed)